ядрени рецептори

Ядрени рецептори и техните лиганди

стероид хормон рецептори (естроген, прогестоген, андроген, глюкокортикоид, минералокортикоиди, витамин D, екдизонови), тироиден хормон, ретиноиди и други рецептор-подобна молекула (така наречените осиротели рецептори), лиганди, които понастоящем не са описани напълно (фигура ) .. За разлика от пептиден хормон рецептори, разположени върху повърхността на плазмената мембрана и изискващи втори месинджър за осъществяване на техните клетъчни ефекти, ядрени рецептори, както подсказва името им, са разположени в ядрото на клетката и действа лиганд-зависим механизъм като кофактори (ко-активатори или корепресори ) транскрипционни фактори регулират генна експресия съдържа промотор, който е чувствителен към действието на елемент регулатор.

Повечето ядрени рецептори Първична структура е създадена чрез секвениране на съответните сДНК (вж. Фиг.). Въпреки, че са открити разлики в последователността на аминокиселината на протеинови молекули рецептор, като се започне с аминокиселина 427 витамин D рецептор остатък 984 до остатък минералокортикоидния хормон рецептор, общите характеристики, общи за всички структурната организация на ядрените рецептори, които дават основание да се комбинират в едно семейство. В структурата на вътреклетъчни рецептори настоящото ДНК размер свързващ домен на 66-68 аминокиселинни остатъци (С на фиг.), Която показва висока степен на хомоложност с други членове на семейството, както и лиганд-свързващ домен на (Е) на променлив размер и ниска степен на хомология, която определя специфичността на свързване на регулатор с ниско молекулно тегло. ДНК-свързваща част се състои от две така наречените "цинков пръст» (цинкови figgers) - контур с форма на структури, образувани от цистеин и глицинови остатъци, свързани чрез координиране на връзки с цинков хелат йон. Ролята на "цинков пръст" е специфично разпознаване и свързване на определен ген чувствителен елемент, обикновено в основния канал на ДНК молекулата (Фиг.).

Когато са изложени на прицелни клетки стероид хормон (например кортизол) в условия ин виво или ин витро образува две различни стероид рецепторен комплекс. Една малка част от белязаното хормон намерени в супернатантната фракция или цитозолни хомогенат тъкани, докато повечето от включен стероид свързан с протеина в ядрената фракция и се освобождава само когато екстрахира експозиция. Показателно е, че асоциирането на хормон-рецепторния комплекс с компонентите на ядрената фракция (т.е., ДНК) е по-силна от свободното рецептора.

Съществената разлика в свързването на хормони на щитовидната жлеза и ретинолова киселина се състои в разпределението на хормон-рецепторния комплекс само в ядрената фракция, която е описана по-късно по-подробно.

Следващи изследвания убедително показват, че индуциращ лиганд / рецептор на хормон, присъщи преобразуване на нативни рецептори от всички класове на стероидни хормони, но не хормони на щитовидната жлеза. Трансформация естрогенен рецептор също се придружава с увеличаване на константата на утаяване, поради димеризация на рецептора. Въпреки трансформация на рецептора не е задължително, придружено от спонтанно димеризация установено, че рецепторите на прогестогени, глюкокортикоиди и тироидни хормони взаимодействат с ДНК последователности възприемчиви ядра в димеризиран форма. Установено е също така, че преобразуването и димеризацията на стероиден хормон рецептор често може да настъпи по-бързо след етапа на намаляване Ks. Това явление е обяснение след описанието на взаимодействие с местните рецепторни протеини от топлинен шок - вариантни клетъчни чаперони (протеини, които подпомагат стабилизирането на 2-солна мРНК структура и броя на протеини и са синтезирани в отговор на представянето на стимули аварийно клетки). Възможно е chaperon'bi заемат мястото на свързване на рецептор с чувствителен нуклеотидна последователност и го освобождава, когато се трансформира в необичайни вътреклетъчни условия (например, в присъствието на ендогенни метални аниони или aminofosfoglitserola). Освобождаване свързващи места се случва, когато стероид реакцията с анионен център или от autoproteolytic активност при индуциране на протеини на топлинен шок. Точната стойност на тези взаимодействия остава неизвестна, въпреки че може да се предположи, че се усилват и / или разрешаване роля.

Няколко изследвания са показали, че тироидните хормони рецептори след техния синтез са подложени транслокация към ядрото и постоянно да съществуват във формата на ДНК, свързан (без връзка с топлинния шок протеини) и по този начин не претърпяват лиганд-индуцираната трансформация. Също така беше установено, цитозолното формата на хормона на щитовидната жлеза и рецептори на ретинолова киселина. Клетките са чувствителни към ефектите на тъкани ретинолова киселина съдържат т.нар свързване клетъчен протеин, CRABP, която може да служи като носител на цитозолен хормон.

Съвременната интерпретация на теорията на два етапа активиране на стероидни хормонни рецептори е обсъждането на въпроса за присъствието на цитозолен рецептор и необходимостта от неговата трансформация и транслокация към ядрото. Повечето изследователи споделят мнението, че валидността на активирането на два етапа на рецептора. Остава спорен позиция за себе си цитоплазмен ядрено равновесие разпределение рецептор механизма за преместване.

Ядрени рецептори и техните лиганди >>>>